Alla scoperta delle molecole bioattive dello zafferano attraverso la modellistica computazionale

DOI 10.12910/EAI2025-080

di Paolo Roberto Saraceni, Caterina Arcangeli, Olivia Costantina Demurtas, Barbara Benassi - Dipartimento Sostenibilità Circolarità e Adattamento al Cambiamento Climatico dei Sistemi Produttivi Territoriali – Divisione Biotecnologie, Laboratorio Biotecnologie Red e Green – ENEA

Le biotecnologie computazionali stanno aprendo nuove frontiere nella ricerca farmaceutica, nutraceutica e cosmeceutica, accelerando l’identificazione e caratterizzazione funzionale di molecole bioattive, e promuovendo approcci mirati e sostenibili per la protezione della salute umana. ENEA è in prima linea in questa evoluzione, con attività di ricerca focalizzate sullo studio dei composti bioattivi estratti da diverse matrici, principalmente vegetali, quali lo zafferano (Crocus sativus), con l’obiettivo di individuare nuove molecole naturali con differenti attività biologiche benefiche.

Le biotecnologie computazionali applicate alla ricerca biomedica si avvalgono di strumenti di simulazione molecolare come il docking [1] e la dinamica molecolare (MD) [2], che permettono di studiare le interazioni tra diverse molecole biologiche (ad esempio enzima e substrato) per comprendere i meccanismi molecolari alla base dei processi vitali e sfruttarne in tal modo le proprietà per potenziali applicazioni. Nelle simulazioni molecolari, i modelli digitali delle molecole biologiche vengono fatti interagire in ambienti virtuali che simulano condizioni fisiologiche reali, con l’obiettivo di ottenere informazioni dettagliate sulla forza e la stabilità dei legami tra di esse. La Divisione Biotecnologie di ENEA utilizza questo approccio scientifico innovativo per esplorare il potenziale coinvolgimento dei principali composti bioattivi dello zafferano, ovvero crocine, crocetina, picrocrocina e safranale [3], nella regolazione di meccanismi molecolari, principalmente epigenetici [4], responsabili delle proprietà anti-aging e della capacità di modulare i processi cellulari coinvolti nella prevenzione e nel rallentamento dell’insorgenza di patologie cronico-degenerative.

L’epigenetica rappresenta quell’insieme di meccanismi regolatori che modificano il profilo di espressione genica senza alterare la sequenza del DNA e che consentono così all’organismo di rispondere in modo dinamico agli stimoli ambientali [5]. Tali meccanismi includono, in primo luogo, la metilazione del DNA – mediata dagli enzimi della famiglia delle DNA metiltransferasi (DNMTs) che aggiunge gruppi metilici ai promotori dei geni, regolandone l’espressione ed in secondo luogo, le modificazioni post-traduzionali degli istoni - operate dagli enzimi acetiltransferasi (HATs) e istone deacetilasi (HDACs) – che alterano l’assetto della cromatina e di conseguenza l’ «accessibilità» del DNA alla macchina trascrizionale. Un esempio specifico è la Sirtuina-1 (SIRT1), una deacetilasi capace di modulare l’attività di regolatori trascrizionali come p53 e NF-κB, coinvolti nei processi di stress cellulare, infiammazione e invecchiamento. Alcuni composti naturali, come il resveratrolo, un polifenolo presente nell'uva e nei frutti rossi, possono attivare la Sirtuina-1, stimolando così processi antiossidanti e anti-infiammatori che favoriscono la longevità cellulare [6].

Il profilo epigenetico di una cellula o di un tessuto rappresenta pertanto la principale interfaccia tra regolazione endogena ed esposizione a stimoli esogeni, inclusi gli alimenti e le molecole di valenza nutrizionale, che possono modulare l’attività di DNMTs, HATs e HDACs e dunque, ridefinire il profilo di espressione genica in senso protettivo o adattativo.  Da questo punto di vista, investigare come specifici composti di origine naturale interagiscano con gli enzimi epigenetici  mediante approcci di docking e dinamica molecolare, riveste un ruolo chiave poiché consente di simulare diversi scenari di interazione e di ottenere informazioni cruciali sulle possibili risposte cellulari ai differenti stimoli esterni. In termini di sviluppo applicativo per la protezione della salute, questi approcci computazionali permettono di comprendere come i cambiamenti ambientali possano «rimodellare» l’espressione genica aprendo così la strada allo sviluppo di strategie terapeutiche e preventive basate su alimenti o nutraceutici con potenziale attività epigenetica, a basso rischio e complementari alle terapie  convenzionali per le malattie cronico-degenerative.

In tale ambito, un recente studio di ENEA [7]* realizzato attraverso l’impiego delle biotecnologie computazionali, ha evidenziato la capacità delle molecole bioattive dello zafferano di interagire con degli enzimi chiave della regolazione epigenetica: quali DNA metiltransferasi 1 e 3a , deacetilasi degli istoni di tipo 2 e SIRT-1. Lo studio ha dimostrato come la beta-D-glucosil trans-crocetina, una delle crocine dello zafferano, insieme alla crocetina e alla picrocrocina sia in grado di modulare in maniera specifica l’attività degli enzimi epigenetici. Questi risultati rafforzano ulteriormente l’interesse per lo zafferano come ingrediente funzionale, sottolineando il suo potenziale come fonte di molecole bioattive utili per lo sviluppo di alimenti funzionali e integratori nutraceutici mirati al supporto della salute cellulare e alla prevenzione di patologie legate all’invecchiamento e alla formazione di danni indotti da infiammazione e stress ossidativo. Da una prospettiva nutrigenomica, questi risultati assumono particolare rilievo poiché indicano come i bioattivi dello zafferano possano influenzare positivamente i circuiti epigenetici coinvolti nel metabolismo cellulare e nell’omeostasi redox, agendo su vie molecolari comuni a numerose condizioni patologiche. L’approccio integrato adottato nello studio rappresenta un modello metodologico di grande valore nel campo della nutriepigenomica, poiché consente di prevedere e caratterizzare l’interazione tra nutrienti e bersagli epigenetici in modo rapido, sostenibile e ad alta precisione.

Le simulazioni molecolari integrate sviluppate dalla Divisione Biotecnologie di ENEA rappresentano, quindi, uno strumento strategico per la predizione delle proprietà funzionali di molecole naturali per alimenti nutraceutici, farmaci e cosmeceutici, ponendo le basi per validazioni funzionali in modelli  avanzati in vitro e in vivo, nonché per potenziali applicazioni cliniche. Il loro impiego, rispetto ai metodi sperimentali tradizionali, offre numerosi vantaggi: consente di ridurre significativamente tempi e costi di ricerca, limita l’utilizzo di modelli animali e accelera l’identificazione delle molecole più promettenti nel promuovere il benessere dell’organismo. Inoltre, queste tecnologie favoriscono una ricerca più sostenibile, allineata ai principi della responsabilità scientifica e dell’innovazione focalizzata sulla tutela della salute e dell’ambiente.

[1] P. C. Agu et al., Sci. Rep., vol. 13, no. 1, p. 13398, Aug. 2023, doi: 10.1038/s41598-023-40160-2.

[2] H. Wei et al., npj Drug Discov., vol. 1, p. 1, 2024, doi: 10.1038/s44386-024-00001-2.

[3] O. Mykhailenko et al., Phytochemistry, vol. 162, pp. 56–89, Jun. 2019, doi: 10.1016/j.phytochem.2019.02.004.

[4] M. Rashid, H. Brim, and H. Ashktorab, Nutrients, vol. 14, no. 16, p. 3317, Aug. 2022, doi: 10.3390/nu14163317.

[5] Y. L. Wu, Z. J. Lin, C. C. Li et al., Sig. Transduct. Target Ther., vol. 8, p. 98, 2023, doi: 10.1038/s41392-023-01333-7.

[6] M. T. Borra, B. C. Smith, and J. M. Denu, J. Biol. Chem., vol. 280, no. 17, pp. 17187–17195, Apr. 2005, doi: 10.1074/jbc.M501250200.

[7]  A. Piergentili et al., Int. J. Mol. Sci., vol. 26, no. 15, p. 7575, Aug. 2025, doi: 10.3390/ijms26157575.

* Collaborazione con il Forschungszentrum Jülich e l’Università di Aquisgrana (Germania).

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